顺治八年，纳兰明珠担任銮仪卫治仪正，已参与处理章奏等机密事务。顺治十八年，改任内务府郎中。康熙三年，升为内务府总管。康熙五年，任弘文院学士，开始参与国政。
康熙六年，他一系列被抬旗，进入旗分佐领，足见康熙对他的重视。在清朝，“抬旗”就是把人从地位相对低的旗籍提升到地位高的旗籍。清朝的八旗分为上三旗和下五旗，上三旗由皇帝直接统领，地位更高。能享受更多特权和更好的待遇。
康熙十一年，改任兵部尚书。康熙十二年，皇帝检阅八旗兵时，因纳兰明珠提前颁布教条训练士兵，军容庄严整齐，康熙对其才能赞赏有加。康熙十六年，纳兰明珠授内阁大学士，成为宰辅之一。
他在诸多事务中为康熙帝献计献策，其意见多被采纳，在收复台湾、与沙俄谈判、撰修政书等方面颇有政绩，担任了《太祖实录》《三朝圣训》《平定三逆方略》《大清会典》《一统志》等多部重要典籍的总裁官，得到康熙帝高度认可。
纳兰明珠在满汉朝臣中实力和影响日增，引起了康熙帝的警觉。康熙二十五年，索额图复职并任正黄旗领侍卫内大臣，对明珠在八旗制度内进行压制。
纳兰明珠失势入狱：康熙二十六年，直隶巡抚于成龙密奏康熙，称“官已被纳兰明珠和余国柱卖完了”。第二年，御史郭琇上疏弹劾纳兰明珠结党营私、排斥异己。康熙决心打击明党，纳兰明珠因此被判死刑，关进大牢。
纳兰明珠不想死，他深知朝堂上索党与明党相互制衡，若自己一死，明党势力削弱，索党便会一家独大，这并非康熙所愿。于是，纳兰明珠在康熙二十七年（1688 年）被弹劾结党营私、排斥异己后遭罢黜。他通过让妻子安排人举报自己谋反这一策略，引发康熙的疑心，进而获得赦免。
此后虽未被重新重用，但也未遭更严重的惩罚，得以平安度过晚年。纳兰明珠在官场多年，善于经营人脉。
史册记载“明珠执政，好轻财厚施，以招来新进及海内知名士”。可以详细描述他如何构建自己的政治势力网络，以及这些人脉在他官场生涯中的作用。他想办法联系到自己安插在索党中的卧底，让其在朝堂上告发。
索党得知纳兰明珠被指谋反后，认为这是铲除明党的绝佳机会，便落井下石，向康熙请求继续审查并给纳兰明珠定死罪，意图将明党全部剿灭。
康熙皇帝明白，若真让明珠谋反之罪坐实，那么整个明党都会受到牵连。而明党人数众多，全部处置后，朝堂动荡太大；且明党消失后，索党会一家独大，这也不符合康熙的利益。
于是，康熙为了维持朝堂势力的平衡，决定对纳兰明珠网开一面。康熙二十七年，御史郭琇上疏弹劾纳兰明珠。纳兰明珠在朝廷中利用权势卖官鬻爵，虽具体交易对象不详，但严重破坏了选官制度。
在河工事务上，虽不知具体工程名称，但他为维护自身利益设置障碍，可能通过克扣经费、干扰决策等方式致使工程进展缓慢；还提拔了一批亲信，虽具体人名未记载，但形成了庞大势力集团，在政务处理中相互呼应。
郭琇经过与正直官员交流、深入调查线索、走访相关人员以及对政务处理过程观察分析，掌握了足够证据弹劾纳兰明珠。
纳兰明珠被弹劾后出现重大转变。他未参与皇子夺嫡之争，不像索额图因参与皇子争储最终被处死。纳兰明珠深知支持皇子的风险，选择不插手，这让康熙认为他罪不至死。
他在朝廷中形成的势力与索额图为首的势力相互抗衡。当纳兰明珠被弹劾入狱，索额图欲置其于死地，康熙意识到若没有纳兰明珠制衡索额图，朝廷将被索额图掌控，会陷入混乱，所以为巩固统治不能杀纳兰明珠。
纳兰明珠虽有结党营私、贪污受贿等行为，但也为清朝立下三大奇功，在平定三藩之乱中提议撤藩并在平叛中发挥作用；在收复台湾问题上坚定主张收复且表现不凡；在沙俄之战中推荐的人发挥重要作用，谈判环节立场坚定。康熙认为他功大于过。
纳兰明珠的妻子是康熙的表姑，纳兰揆方娶了礼亲王的女儿，纳兰揆方的儿子还娶了康熙的孙女。这种与皇室的多层联姻关系，对纳兰家族在康熙朝的地位和发展