吴敬梓出生在一个科举世家。远祖吴聪是明永乐年间骁骑尉，封邑六合；高祖吴沛以博学闻名，诗书享誉东南；曾祖吴国对是探花出身，官至提督顺天学政，同辈中有四进士；祖父吴旦是进士出身，曾官至州同知。到父亲吴霖起这一辈，家道逐渐中落，仅官拜赣榆县教谕。作为家中独子，吴敬梓自幼被寄予厚望，父亲按辈分为其取乳名“学栻”，后又根据《诗经》“维桑与梓，必恭敬止”之意，为其更名为“敬梓”。
吴敬梓在父亲的严格约束下，多读四书五经，常习八股文章。13 岁丧母之后，个人志趣开始向习读杂书转移，为日后的小说词赋创作奠定了基础。
康熙五十三年（1714 年），吴敬梓随父到江苏赣榆，在此期间积极研习八股文章与诗歌创作。约十六七岁时，他奉父命回到全椒与姑父陶钦李之女成婚，婚后曾留居岳父家继续学业。
吴敬梓在科场经历了诸多挫折。23 岁入官学后，本想考取功名，但遭遇家族遗产争夺风波，父亲辞官病逝、妻子离世以及科场失意等一系列打击后，心态发生了很大变化。
雍正十一年（1733 年），33 岁的吴敬梓变卖祖产后，携家人迁往南京。此后，他虽结识了不少文人学者，但时常因离家、对功名失望以及一事无成感到苦闷和懊悔。此后他过起了类似纨绔子弟的生活，常年沉湎于歌舞声色之中，并且出手阔绰地施财于人，以至于后来不得不靠变卖祖产来维系生计。
吴敬梓一生创作了众多诗词文赋，最着名的是长篇讽刺小说《儒林外史》。 小说没有贯穿全书的中心人物和一以贯之的情节，而是由众多故事连缀而成。这些故事展现了普通士人日常生活中的生存状态与精神世界，书中人物众多，熙熙攘攘。
开篇以王冕的故事喻示全书的主旨，他出身田家，精通经史上的学问，却安于贫贱，以卖画为生，不与权贵交往。之后的故事中，有周进皓首穷经，穷困潦倒，在贡院受刺激过度而撞墙。
范进五十余岁连秀才都没考中，后来中举后却喜极而疯。严监生是个花钱捐来的监生，临死前因灯中有两株灯草而不肯断气等情节。还有众多形形色色的人物，如贪官污吏、八股迷、假名士等，他们或唯利是图、自甘下流，或貌似君子、内心卑污，或故弄玄虚、欺世盗名。
揭露了科举制度对读书人的毒害，使他们思想僵化、灵魂扭曲，为了功名富贵不择手段。范进、周进等人为科举耗费了大半生，除了八股文之外一无所知，一旦考中便丑态百出。
书中对封建官吏的昏聩无能、地主豪绅的贪吝刻薄、附庸风雅的名士的虚伪卑劣以及整个封建礼教制度的腐朽和人民灵魂的扭曲等社会丑恶现象进行了辛辣的讽刺和批判。严贡生强占他人财物、吹嘘自己“从不晓得占人寸丝半粟的便宜”，却被小厮揭穿其欺诈无赖的行径。
作者通过塑造一些正面人物，如杜少卿、虞育德等，寄托了自己对理想社会的追求。这些人物轻视礼教，反对歧视妇女，反对纳妾，具有初步的民主主义思想；或者乐善好施，以仁义为本，希望通过道德的力量来改变社会。
它是短篇艺术与长篇艺术相结合的作品。每个故事相对独立，通过精确的白描，生动地刻画了虚伪和贪婪。以不和谐的人和事进行扭曲而又锋利的讽刺。
人物形象塑造以真实为最高原则，按照人物所处的特定情景进行描写，使人物性格丰富多样，处于流动发展状态，而非脸谱化。如匡超人从一个淳朴的农村少年逐渐变成一个忘恩负义、追名逐利的人。
《儒林外史》不仅是中国古代讽刺小说的高峰，也为我们了解封建社会的科举制度和社会风貌提供了生动的素材。
- 他还着有《文木山房集》《文木山房诗说》等作品。
吴敬梓尊崇儒学，反对释道，主张施行礼治仁政，这在《儒林外史》和他转卖祖宅复修先贤祠等行为中有所体现。他追慕魏晋风度，效法魏晋六朝文士放达任诞、慎重交游、愤世嫉俗的思想情操，主张反对士人中的伪道学、称颂不慕权贵的隐逸人物、鞭笞庸俗恶浊的社会风气。
乾隆元年（1736 年），吴敬梓受举荐参加博学鸿词科考试，但因病未能成行，此后再也无意科场功名。晚年生活困顿，靠卖文和朋友接济度日。
乾隆十九年（1754